Add to favoritesशोधकर्ताओं ने आणविक तंत्र को डिकोड किया है जिसमें एंजाइमों के परिवार से संबंधित एक सेल सरफेस रिसेप्टर जो वृद्धि कारकों को बांधता है, सेल भेदभाव, प्रसार, अस्तित्व, चयापचय और प्रवास को नियंत्रित करता है, कैंसर को रोकता है।
VEGFR1 नामक यह एंजाइम लिगैंड की अनुपस्थिति में स्व-अभिव्यक्ति (ऑटोइनहिबिटेड) को रोकता है – उदाहरण के लिए हार्मोन। यह शोध उन अणुओं का उपयोग करके कोलन और गुर्दे के कैंसर के लिए चिकित्सा समाधान विकसित करने का रास्ता दिखा सकता है जो अधिमानतः VEGFR1 की निष्क्रिय अवस्था को स्थिर करते हैं।
रिसेप्टर टायरोसिन किनेसेस (RTK) जैसे सेल सरफेस रिसेप्टर्स बाह्यकोशिकीय संकेतों (विकास कारकों जैसे रासायनिक संकेतों से, जिन्हें आमतौर पर लिगैंड के रूप में संदर्भित किया जाता है) को कसकर विनियमित सेलुलर प्रतिक्रिया में बदलने के लिए महत्वपूर्ण हैं। बाह्यकोशिकीय रिसेप्टर्स से लिगैंड बंधन इंट्रासेल्युलर युग्मित एंजाइम (टायरोसिन किनेसेस) को सक्रिय करता है। सक्रिय एंजाइम, बदले में, कई टायरोसिन अणुओं में फॉस्फेट समूह जोड़ता है जो सिग्नलिंग कॉम्प्लेक्स को इकट्ठा करने के लिए एक एडेप्टर के रूप में कार्य करते हैं। सिग्नलिंग कॉम्प्लेक्स का निर्माण सेल वृद्धि, विकास और मेजबान प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया जैसे विविध सेलुलर कार्यों को नियंत्रित करता है। लिगैंड की अनुपस्थिति में RTKs की सहज सक्रियता अक्सर कैंसर, मधुमेह और ऑटोइम्यून विकारों जैसे कई मानव विकृति से जुड़ी होती है। शोधकर्ता यह पता लगा रहे हैं कि एक कोशिका एंजाइम की ऑटोइनहिबिटेड स्थिति को कैसे बनाए रखती है और मानव विकृति की प्रगति के दौरान इस तरह के ऑटोइनहिबेशन का उल्लंघन क्यों होता है।
कोलकाता के भारतीय विज्ञान शिक्षा और अनुसंधान संस्थान (IISER) के शोधकर्ताओं ने वैस्कुलर एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर रिसेप्टर (VEGFR) नामक एक ऐसे RTK की जांच की। रिसेप्टर्स का VEGFR परिवार नई रक्त वाहिकाओं को बनाने की प्रक्रिया का प्रमुख नियामक है।
यह प्रक्रिया भ्रूण के विकास, घाव भरने, ऊतक पुनर्जनन और ट्यूमर गठन जैसे कार्यों के लिए आवश्यक है। VEGFR को लक्षित करके विभिन्न घातक और गैर-घातक बीमारियों का इलाज किया जा सकता है।
शोधकर्ता इस तथ्य से चकित थे कि परिवार के दो सदस्य VEGFR 1 और VEGFR 2 काफी अलग तरह से व्यवहार करते थे। जबकि VEGFR 2, नई रक्त वाहिकाओं के निर्माण की प्रक्रिया को विनियमित करने वाला प्राथमिक रिसेप्टर, अपने लिगैंड के बिना, स्वतः सक्रिय हो सकता है, परिवार का दूसरा सदस्य VEGFR 1 कोशिकाओं में अत्यधिक अभिव्यक्त होने पर भी स्वतः सक्रिय नहीं हो सकता। यह एक मृत एंजाइम VEGFR1 के रूप में छिप जाता है और VEGFR2 की तुलना में अपने लिगैंड VEGF-A से दस गुना अधिक आत्मीयता के साथ बंधता है। यह लिगैंड बंधन एक क्षणिक काइनेज (एंजाइम द्वारा शरीर में रासायनिक प्रतिक्रियाओं को तेज करना) सक्रियण को प्रेरित करता है।
चित्र 1: VEGFR के लिगैंड-स्वतंत्र सक्रियण की जांच। A-D कम (A, C) और उच्च (b, d) अभिव्यक्त CHO सेल लाइनों में mCherry से जुड़े VEGFR2 या VEGFR1 की कॉन्फ़ोकल छवियाँ। VEGFR अभिव्यक्ति स्तर लाल रंग में है, और फॉस्फोराइलेशन स्थिति हरे रंग में है, स्केल बार = 10 माइक्रोन। VEGFR2 (पैनल E) या VEGFR1 (पैनल F) के अभिव्यक्ति स्तर को C-टर्मिनल टेल पर संबंधित टायरोसिन अवशेषों के फॉस्फोराइलेशन स्तर के विरुद्ध प्लॉट किया गया है।
VEGFR1 के सक्रियण से कैंसर से जुड़े दर्द, स्तन कैंसर में ट्यूमर सेल का जीवित रहना और मानव कोलोरेक्टल कैंसर कोशिकाओं का प्रवास होता पाया गया है।
इस बात की जांच करते हुए कि परिवार का एक सदस्य इतना सहज रूप से सक्रिय क्यों होता है और दूसरा स्वतः बाधित क्यों होता है, डॉ. राहुल दास और आईआईएसईआर कोलकाता की उनकी टीम ने पाया कि एक अद्वितीय आयनिक लैच, जो केवल VEGFR1 में मौजूद है, काइनेज को बेसल अवस्था में स्वतः बाधित रखता है। आयनिक लैच जक्सटामेम्ब्रेन सेगमेंट को काइनेज डोमेन पर हुक करता है और VEGFR1 के स्वतः बाधित स्वरूप को स्थिर करता है।
VEGFR 1 की स्वतः बाधित अवस्था के तंत्र की खोज करते हुए शोधकर्ताओं ने VEGFR1 गतिविधि को नियंत्रित करने में सेलुलर टायरोसिन फॉस्फेट की महत्वपूर्ण भूमिका का प्रस्ताव दिया। IISER कोलकाता में विश्लेषणात्मक जीवविज्ञान सुविधा में DST-FIST समर्थित ITC और स्टॉप्ड-फ्लो फ्लोरीमीटर के साथ किए गए शोध ने कैंसर में होने वाली नई रक्त वाहिकाओं (एंजियोजेनेसिस) के VEGFR1-मध्यस्थ रोगात्मक गठन को विनियमित करने में फॉस्फेट मॉड्यूलेटर की चिकित्सीय क्षमता पर प्रकाश डाला।
जर्नल नेचर कम्युनिकेशन में प्रकाशित यह खोज VEGFR सिग्नलिंग के स्वतःस्फूर्त सक्रियण के कारण रोग संबंधी स्थितियों के विरुद्ध चिकित्सीय हस्तक्षेप विकसित करने के लिए नए रास्ते खोल सकती है। ऑटोइनहिबिटेड अवस्था को लक्षित करने वाले छोटे अणुओं में मानव कोलोरेक्टल कार्सिनोमा और गुर्दे के कैंसर जैसे कैंसर के उपचार की अधिक संभावना होगी, जहाँ VEGFR1 का अत्यधिक उपयोग होता है।
लेख का लिंक: https://doi.org/10.1038/s41467-024-45499-2
चित्र 2: बाह्यकोशिकीय डोमेन (ECD) से जुड़ने वाला लिगैंड रिसेप्टर डिमराइजेशन और TM-JM सेगमेंट के पुनर्व्यवस्था को प्रेरित करता है। VEGFR1 में JM अवरोध की धीमी गति से रिहाई C-टर्मिनल टेल पर क्षणिक टायरोसिन फॉस्फोराइलेशन की ओर ले जाती है। VEGFR2 या VEGFR1 म्यूटेंट में JM अवरोध की तेज़ रिहाई टायरोसिन फॉस्फोराइलेशन को बनाए रखने के लिए फिर से तैयार करती है। बाएँ: JM अवरोध की धीमी गति से रिहाई और प्रोटीन टायरोसिन फॉस्फेट (PTP) गतिविधि के बीच एक नाजुक संतुलन के कारण VEGFR1 की लिगैंड-स्वतंत्र सक्रियता को दबा दिया जाता है।